在醫學和微生物學的研究歷程中，內毒素這一物質的發現有著重要意義。早在20世紀初，科學家Richard Pfeiffer在深入研究霍亂弧菌時，有了一項關鍵發現。他察覺到革蘭陰性菌（Gram - negative bacillus，GNB）里存在一種相對不溶于水的成分，這種成分一旦作用于生物體，便會引發諸如發熱、休克以及器官損害等一系列病理反應。由于其毒性效應和性質與當時已知的外毒素（exotoxin）有著顯著的差異，Richard Pfeiffer便創造了內毒素（endotoxin）這一術語來描述該物質。隨著時間的推移，后續多年里，科研人員借助對革蘭陰性菌外膜的超微結構技術和生物分析技術展開研究，證實了內毒素呈現出磷脂雙分子層結構。其中，細胞膜的外部主要是由結構容易發生變化的兩性分子所構成，這些兩性分子也就是脂多糖（lipopoly - saccharide ，LPS），而LPS正是內毒素的主要組成部分。
LPS的毒性核心為脂質A（lipid A ），與之形成鮮明對比的是，其多糖部分所產生的生物效應極少，甚至可以忽略不計。內毒素和外毒素之間存在著諸多區別，主要體現在以下方面：內毒素具有對熱穩定的特性，而外毒素則對熱較為敏感，穩定性較差。此外，外毒素能夠在細菌的生長培養基中或者處于急性感染狀態的活菌里釋放出來；相反，內毒素通常是在細菌崩解之后才會釋放到周圍環境中。具體的區別詳見表1 - 1。
在當前的研究和應用中，LPS和內毒素這兩個術語常常被人們混用，但實際上它們之間存在著一定的區別。LPS的毒性中心是脂質A，在目前已經商品化的LPS中，科研人員發現了一種被稱為“內毒素蛋白”的物質。這種“內毒素蛋白”進行信號轉導時所作用的效應受體，與經過純化和合成的LPS所作用的受體是不同的。純化LPS或合成LPS只能通過Toll樣受休4（Toll - like receptor 4，TLR4）來發揮信號轉導的作用；而“內毒素蛋白”則是通過TLR2進行信號轉導從而發揮其效應。從生物學效應的角度來看，內毒素應該包含“內毒素蛋白”，所以內毒素的概念比LPS更為廣泛。
回溯到1933年，Boivin等科研人員運用三氯乙酸粗提的方法，首次在鼠傷寒桿菌中成功分離出一種耐熱的致病因子。當時由于該物質的一般蛋白質反應呈現陰性，所以被命名為脂多糖抗原，后來人們將其稱為Boivin抗原。在這之后，其他學者采用了諸如熱水酚、酚汽油、氯仿、石油醚等不同的方法，從GNB中抽提出了與Boivin抗原相似的物質。這些物質不含有蛋白質和核酸污染，卻具備多種生物學毒性效應，例如發熱、低血壓、局部Shwartzman反應、休克、多器官功能衰竭以及彌散性血管內凝血（DIC）等。
細菌內毒素主要存在于革蘭陰性細菌當中（如圖1 - 1所示），不過在革蘭陽性細菌、真菌、支原體以及某些動植物組織里也可能檢測到它的存在。革蘭陰性細菌死亡之后，細胞壁會發生崩解，進而釋放出胞壁上的脂多糖分子。最初，人們認為在細菌存活期間，內毒素不會擴散到周圍環境中。但后續的研究發現，活菌在繁殖生長的過程中，也能夠以發皰的形式釋放胞壁上的脂多糖，只是此時釋放的內毒素濃度相較于細菌死亡時所釋放的內毒素濃度要低得多。在習慣上，人們會將GNB細胞外膜中的LPS作為一個整體，將其稱為內毒素，如今內毒素和脂多糖這兩個術語已經被當作同義語來使用。
