在當今的醫(yī)療領(lǐng)域，藥物安全問題一直是備受關(guān)注的焦點。居住在美國休斯敦的55歲韋恩（化名），多年來一直因高血壓而服用纈（xié）沙坦。然而，今年7月的一則消息讓他陷入了極度恐慌。原來，有中國企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥物被檢測出受到2A類致癌雜質(zhì)污染，這意味著他所服用的藥物有可能使他面臨罹患癌癥的風(fēng)險。在現(xiàn)代社會，高血壓患者數(shù)量眾多，纈沙坦作為常用的降壓藥物，其安全性直接關(guān)系到無數(shù)患者的健康。這一事件如同在平靜的湖面投下了一顆巨石，引發(fā)了廣泛的關(guān)注和擔(dān)憂。
2A類致癌雜質(zhì)超限值，20多國緊急召回纈沙坦
在2018年7月至10月期間，一場圍繞纈沙坦的風(fēng)波在全球范圍內(nèi)迅速蔓延。德國、西班牙、挪威、美國、加拿大等20余個國家陸續(xù)發(fā)布了緊急召回公告。各國的衛(wèi)生監(jiān)管部門高度重視，不斷更新召回及監(jiān)察信息。一時間，患者們紛紛致電醫(yī)療機構(gòu)，急切詢問自己所服用的纈沙坦藥物是否安全。由于檢測出2A類致癌雜質(zhì)，纈沙坦不僅在全球范圍內(nèi)被緊急召回，甚至還一度遭遇了禁止進口禁令。召回事件尚未平息，全球范圍內(nèi)的嚴查風(fēng)波又接踵而至。到了10月，各國食藥監(jiān)部門仍在采取進一步行動，這表明纈沙坦風(fēng)波遠未結(jié)束。
根據(jù)2016年原國家衛(wèi)計委發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國18歲及以上成人高血壓患病率達到了23.0%。這意味著，幾乎每個四口之家就有一位高血壓患者。而由諾華制藥有限公司（Novartis）研發(fā)的纈沙坦，適用于各類輕、中度高血壓，是高血壓及心血管病等一線降壓藥物，這在《高血壓合理用藥指南（第二版）》中有明確記載。值得一提的是，2010年，發(fā)明了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)技術(shù)（合成纈沙坦的關(guān)鍵技術(shù)）的三位科學(xué)家，美國的理查德·海克（Richard Heck）、日本的根岸英一（Ei - ichi Negishi）和鈴木章（Akira Suzuki），因這一重要貢獻被授予諾貝爾化學(xué)獎。
諾華生產(chǎn)的纈沙坦商品名為Diovan（代文），長期以來一直是諾華旗下最暢銷的產(chǎn)品之一，為諾華帶來了豐厚的收益。然而，2012年9月，隨著纈沙坦專利到期，各國掀起了仿制熱潮，我國的纈沙坦仿制也開展得如火如荼。截至目前，原國家食品藥品監(jiān)督總局批準在產(chǎn)的有7家企業(yè)（包括浙江華海藥業(yè)股份有限公司）生產(chǎn)纈沙坦原料藥。纈沙坦更是浙江華海藥業(yè)的拳頭產(chǎn)品，但如今，正是這個藥品，讓全球幾十個國家的衛(wèi)生監(jiān)管部門忙得不可開交。
2018年6月15日，中國浙江華海藥業(yè)在纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)并檢定出NDMA，這是一種2A類致癌雜質(zhì)。據(jù)美國聯(lián)邦政府有毒物質(zhì)登記顯示，NDMA是一種沒有明顯氣味的黃色液體。當小鼠在含有低量NDMA的食物、水以及空氣中生存幾個星期時，可能會出現(xiàn)嚴重的肝損傷，甚至引發(fā)肝癌、肺癌等疾病。基于這些動物實驗結(jié)果，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)致癌物清單中，將NDMA歸為2A類致癌物，也就是動物實驗證據(jù)充分、可能導(dǎo)致人體致癌的物質(zhì)。出于安全考慮，各國采取了停止銷售、召回等風(fēng)險控制措施。
中國浙江華海藥業(yè)發(fā)布公告稱，該雜質(zhì)是纈沙坦原料藥在正常生產(chǎn)過程中，使用現(xiàn)行注冊的工藝產(chǎn)生的微量元素。然而，健康時報記者從我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人處了解到，國內(nèi)共有7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)，僅有華海藥業(yè)的NDMA雜質(zhì)超出限值。諾華也發(fā)布聲明稱，本公司的纈沙坦類藥物均為原研藥品，不受中國某藥業(yè)此次纈沙坦類制劑召回事件的影響。
我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人指出，“N - 二甲基亞硝胺（NDMA）每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm，而華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值”。華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥中NDMA的平均含量為66.5ppm，高出歐盟暫定標準的200倍左右。由于浙江華海藥業(yè)的纈沙坦原料藥銷往北美、南美、歐洲等市場，供給各國生產(chǎn)纈沙坦藥物。我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹，華海藥業(yè)在檢出該雜質(zhì)后，暫停了所有纈沙坦原料藥國內(nèi)外市場放行和發(fā)貨，并啟動了召回措施。
此事引起了國際社會的廣泛關(guān)注，僅美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就連續(xù)發(fā)布10余條召回更新情況說明，緊急召回一些含有纈沙坦的高血壓處方藥物，并明確表示含NDMA雜質(zhì)的纈沙坦均來自中國浙江華海藥業(yè)。FDA估計，如果8000人連續(xù)四年每天從召回的批次中服用最高劑量的纈沙坦（320毫克），那么在這8000人的一生中可能會有一例癌癥病例。根據(jù)美國有線電視新聞（CNN）7月6日報道，首批召回的纈沙坦涉及2300個批次、20余個國家。按照歐洲藥品管理局（EMA）的說法，EMA對于NDMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算），雖然華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥NDMA含量低微，但如果患者從2012年起就服用，那么會導(dǎo)致何種健康風(fēng)險目前還無法估量。
對此，德國、西班牙、加拿大等國家紛紛對含中國浙江華海藥業(yè)原料藥的纈沙坦藥品進行召回。西班牙衛(wèi)生部門于7月份下令，從市場上緊急撤出100多種纈沙坦藥物。僅在德國，德國衛(wèi)生部估計，約有90萬名患者會受到這些藥物的影響。根據(jù)德國聯(lián)邦衛(wèi)生部數(shù)據(jù)，2017年一年中，德國各醫(yī)療機構(gòu)通過處方開出含有纈沙坦藥物高達900萬盒，其中有40%的纈沙坦被浙江華海藥業(yè)召回。據(jù)健康時報記者了解，美國、西班牙、德國的當?shù)蒯t(yī)院已經(jīng)停開相關(guān)藥物處方。
疑存生產(chǎn)安全缺陷，華海藥業(yè)面臨全球嚴查
召回風(fēng)波已經(jīng)持續(xù)了4個月，華海藥業(yè)依然面臨著各國衛(wèi)生監(jiān)管部門的嚴格審查。進口禁令、加強監(jiān)管、繼續(xù)審查等措施不斷出臺，歐美市場甚至禁售了部分產(chǎn)品。10月29日下午，健康時報記者以患者家屬的身份致電華海藥業(yè)，一位專門負責(zé)高血壓藥物的工作人員告訴記者，對于華海藥業(yè)中所含的雜質(zhì)，是公司主動披露的，涉事產(chǎn)品均為銷往國外的原料藥。
美國食藥監(jiān)局（FDA）藥物評估和研究中心主任珍妮特·伍德考克博士發(fā)表文章稱：“通過對在美國銷售的含纈沙坦的藥物仔細評估，發(fā)現(xiàn)其并不符合安全標準！”纈沙坦雜質(zhì)事件發(fā)生后，美國FDA于2018年7月23日～8月3日對浙江華海藥業(yè)川南生產(chǎn)基地進行GMP現(xiàn)場檢查，并現(xiàn)場出具了缺陷項（483）報告。9月13日，美國FDA公布關(guān)于纈沙坦產(chǎn)品持續(xù)調(diào)查的最新信息，稱召回的產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)了另一種雜質(zhì)亞硝基二乙胺（NDEA）。
NDEA和NDMA均屬于亞硝胺類，是動物實驗證據(jù)充分、人體可能致癌但證據(jù)有限的2A類致癌物。美國FDA局長Scott Gottlieb在FDA公告中指出，將繼續(xù)研究纈沙坦產(chǎn)品中出現(xiàn)雜質(zhì)的根本原因，還將采取措施確保對制造工藝的嚴格監(jiān)督，以減少雜質(zhì)被引入其他產(chǎn)品的可能性。10月10日美國FDA將禁止中國浙江華海藥業(yè)川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的原料藥及原料藥生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品進入美國市場。而此前9月28日，美國FDA發(fā)布通告稱，為保護每位患者，將對中國浙江華海藥業(yè)置于進口警戒狀態(tài)。
歐盟、加拿大食藥監(jiān)管部門也公布了類似的信息。10月2日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告稱，位于中國臨海的浙江華海藥業(yè)公司川南生產(chǎn)基地不符合活性藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范的要求，加拿大衛(wèi)生部決定對浙江華海制藥的信息進行審查。加拿大衛(wèi)生部指出，“迄今為止，華海藥業(yè)是唯一在纈沙坦活性藥物成分中被發(fā)現(xiàn)NDMA、NDEA超出限值的企業(yè)”。除了醫(yī)學(xué)必需品企業(yè)，不能再從華海藥業(yè)進口含有活性藥物成分的藥物。如果需要進口華海藥業(yè)藥品，需要附加驗證安全性測試。“在NDMA的相關(guān)檢查中，9個主要項目和8個其他項目有問題，NDMA污染重大缺陷”。歐洲EMA的一份對于華海藥業(yè)纈沙坦原料藥不合規(guī)的公告，讓華海藥業(yè)面臨著又一最新打擊。
據(jù)《每日郵報》10月15日報道，歐洲有關(guān)部門正在將浙江華海藥業(yè)置于更高的監(jiān)管之下。歐盟后續(xù)將進一步加強華海藥業(yè)的監(jiān)管，對華海藥業(yè)進入歐洲市場的產(chǎn)品要求進行全面的檢查。德國患者保護基金會指出：“此次涉及到的醫(yī)藥產(chǎn)品安全規(guī)模前所未有，應(yīng)該給患者用藥安全提供保障！”德國藥劑師協(xié)會已將生產(chǎn)降壓藥時使用華海藥業(yè)原料的藥企名單公布在網(wǎng)站上。
各國衛(wèi)生部門建議：停用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的藥品
對于像韋恩這樣的高血壓患者來說，他們面臨著兩難的境地。一方面，高血壓患者不能隨意停藥；另一方面，他們又擔(dān)心所服用的藥物存在毒性。那么，纈沙坦藥物到底還能不能用呢？上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科副主任石浩強表示，不斷有高血壓患者前來詢問服用纈沙坦類制劑是否安全。他撰文指出，對于服用過含有NDMA雜質(zhì)藥物的患者，究竟是否會造成健康損害，還有待于進一步的觀察和研究。
石浩強提醒高血壓患者，并非所有的纈沙坦類制劑都不可使用，目前國內(nèi)僅采用華海藥業(yè)原料藥的纈沙坦類藥物被停止使用。對于不在召回之列的纈沙坦，患者依然可繼續(xù)服用。FDA也提醒，有來自召回藥物的批次，需要及時隔離該產(chǎn)品，不要再提供給病人。
目前在國內(nèi)，涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，并按規(guī)定召回相關(guān)藥品。其中，湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦膠囊（國藥準字H20103521）尚未出廠，其他5家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊（國藥準字H20080097）、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20050508）、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20061058）、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片（國藥準字H20090262）、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20090319）。上述生產(chǎn)企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。
我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人提醒，正在服用纈沙坦藥品非華海藥業(yè)原料生產(chǎn)的纈沙坦的患者不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風(fēng)險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行，可以聯(lián)系醫(yī)生更換其他不涉及召回的含纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。與此同時，對于含纈沙坦產(chǎn)品的任何不良反應(yīng)要及時上報。而對于企業(yè)，應(yīng)開發(fā)和使用適當?shù)姆椒▉頇z測雜質(zhì)，以確保患者的安全。
8月20日，國家藥典委《關(guān)于纈沙坦國家標準修訂稿》增訂纈沙坦生產(chǎn)要求：必須對生產(chǎn)工藝進行評估以確定形成NDMA的可能性。必要時，需對生產(chǎn)工藝進行驗證以說明在成品中NDMA的含量符合規(guī)定，限度不得過千萬分之三。國家衛(wèi)生健康委員會也發(fā)布了《關(guān)于配合召回和停止使用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品的通知》，指出各級各類醫(yī)療機構(gòu)，要配合做好涉及的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品召回工作，停止使用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的藥品。
由于高血壓病患不可中斷治療，西班牙衛(wèi)生部建議，醫(yī)生和藥劑師不管在任何情況下都不可倡導(dǎo)患者單方面停止用藥。如果有患者恰好正在使用上述列表中提及的藥物，西班牙衛(wèi)生部強調(diào)，最重要的是盡快尋求醫(yī)生或藥劑師的建議，找到安全有效的含有纈沙坦成分的替換藥物。
銷售額削減超1.6億，華海藥業(yè)業(yè)績或遭遇重創(chuàng)
纈沙坦一直是華海藥業(yè)的重磅產(chǎn)品，然而這場持續(xù)了近4個月的風(fēng)波，對華海藥業(yè)而言無疑是一記沉重的打擊。盡管華海藥業(yè)接連發(fā)出了多則公告，但仍未能挽回局面。10月29日，華海藥業(yè)專門負責(zé)高血壓藥物的工作人員對健康時報記者稱，目前該企業(yè)的纈沙坦藥品在中國尚未上市，國內(nèi)藥品不受影響。然而，華海藥業(yè)股價卻一度跌停。
這一說法在華海藥業(yè)發(fā)布的2018年中報中也得到了證實。中報指出，纈沙坦事件拖累了當期業(yè)績。華海藥業(yè)2018年中報顯示，預(yù)估了產(chǎn)品召回數(shù)量及所涉及到的運費、服務(wù)、倉儲等費用及產(chǎn)品跌價影響，預(yù)計減少公司本期銷售額16986.93萬元，減少凈利潤10582.26萬元。而在此之前，華海藥業(yè)原料藥的業(yè)績十分可觀。華海藥業(yè)2017年度年報顯示，僅2017年，華海藥業(yè)中的沙坦類原料藥實現(xiàn)營業(yè)收入9.39億元，纈沙坦原料藥作為其中之一銷售額超3.3億。其中海外市場占據(jù)了相當?shù)姆蓊~。華海藥業(yè)發(fā)布回應(yīng)公告顯示，2017年度及2018年1至8月份，公司川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的原料藥及使用川南生產(chǎn)基地生產(chǎn)的原料藥制成的制劑與銷往歐盟的纈沙坦原料藥合計銷售金額占公司總銷售額的比例高達11.24%和13.04%。
基于該雜質(zhì)在浙江華海藥業(yè)所生產(chǎn)的活性成分中檢出的平均水平（百萬分之六十）做出的估計，歐洲藥品管理局（EMA）估計以每天最高劑量（320mg）連續(xù)7年服用受影響的藥品，則每5000名患者中可能會增加一例癌癥案例。華海藥業(yè)專門負責(zé)高血壓藥物的工作人員指出，華海藥業(yè)已對存在的缺陷提供了相應(yīng)的整改和預(yù)防計劃，并已經(jīng)開始整改行動。
除了業(yè)績受損外，華海藥業(yè)還因此陷入了法律糾紛之中。一名美國消費者在接受《洛杉磯時報》采訪時認為：“華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)含量極微的基因毒性雜質(zhì)（NDMA），存在欺詐性隱瞞、違反合約、疏忽、不當?shù)美刃袨椤保⒁严蛎绹ㄔ禾崞鹪V訟。目前，華海藥業(yè)及下屬3家美國子公司共有5起訴訟均處于應(yīng)訴階段，訴請金額高達2000萬美元，等待著法律的宣判。
