在當今的醫療領域，藥物安全問題一直是備受關注的焦點。居住在美國休斯敦的55歲韋恩（化名），多年來一直因高血壓而服用纈（xié）沙坦。然而，今年7月的一則消息讓他陷入了極度恐慌。原來，有中國企業生產的纈沙坦原料藥物被檢測出受到2A類致癌雜質污染，這意味著他所服用的藥物有可能使他面臨罹患癌癥的風險。在現代社會，高血壓患者數量眾多，纈沙坦作為常用的降壓藥物，其安全性直接關系到無數患者的健康。這一事件如同在平靜的湖面投下了一顆巨石，引發了廣泛的關注和擔憂。
2A類致癌雜質超限值，20多國緊急召回纈沙坦
在2018年7月至10月期間，一場圍繞纈沙坦的風波在全球范圍內迅速蔓延。德國、西班牙、挪威、美國、加拿大等20余個國家陸續發布了緊急召回公告。各國的衛生監管部門高度重視，不斷更新召回及監察信息。一時間，患者們紛紛致電醫療機構，急切詢問自己所服用的纈沙坦藥物是否安全。由于檢測出2A類致癌雜質，纈沙坦不僅在全球范圍內被緊急召回，甚至還一度遭遇了禁止進口禁令。召回事件尚未平息，全球范圍內的嚴查風波又接踵而至。到了10月，各國食藥監部門仍在采取進一步行動，這表明纈沙坦風波遠未結束。
根據2016年原國家衛計委發布的數據，我國18歲及以上成人高血壓患病率達到了23.0%。這意味著，幾乎每個四口之家就有一位高血壓患者。而由諾華制藥有限公司（Novartis）研發的纈沙坦，適用于各類輕、中度高血壓，是高血壓及心血管病等一線降壓藥物，這在《高血壓合理用藥指南（第二版）》中有明確記載。值得一提的是，2010年，發明了鈀催化交叉偶聯反應技術（合成纈沙坦的關鍵技術）的三位科學家，美國的理查德·海克（Richard Heck）、日本的根岸英一（Ei - ichi Negishi）和鈴木章（Akira Suzuki），因這一重要貢獻被授予諾貝爾化學獎。
諾華生產的纈沙坦商品名為Diovan（代文），長期以來一直是諾華旗下最暢銷的產品之一，為諾華帶來了豐厚的收益。然而，2012年9月，隨著纈沙坦專利到期，各國掀起了仿制熱潮，我國的纈沙坦仿制也開展得如火如荼。截至目前，原國家食品藥品監督總局批準在產的有7家企業（包括浙江華海藥業股份有限公司）生產纈沙坦原料藥。纈沙坦更是浙江華海藥業的拳頭產品，但如今，正是這個藥品，讓全球幾十個國家的衛生監管部門忙得不可開交。
2018年6月15日，中國浙江華海藥業在纈沙坦原料藥中發現并檢定出NDMA，這是一種2A類致癌雜質。據美國聯邦政府有毒物質登記顯示，NDMA是一種沒有明顯氣味的黃色液體。當小鼠在含有低量NDMA的食物、水以及空氣中生存幾個星期時，可能會出現嚴重的肝損傷，甚至引發肝癌、肺癌等疾病。基于這些動物實驗結果，世界衛生組織國際癌癥研究機構致癌物清單中，將NDMA歸為2A類致癌物，也就是動物實驗證據充分、可能導致人體致癌的物質。出于安全考慮，各國采取了停止銷售、召回等風險控制措施。
中國浙江華海藥業發布公告稱，該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行注冊的工藝產生的微量元素。然而，健康時報記者從我國國家藥監局新聞發言人處了解到，國內共有7家纈沙坦原料藥生產企業，僅有華海藥業的NDMA雜質超出限值。諾華也發布聲明稱，本公司的纈沙坦類藥物均為原研藥品，不受中國某藥業此次纈沙坦類制劑召回事件的影響。
我國國家藥監局新聞發言人指出，“N - 二甲基亞硝胺（NDMA）每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm，而華海藥業纈沙坦原料藥NDMA雜質超出限值”。華海藥業生產的纈沙坦原料藥中NDMA的平均含量為66.5ppm，高出歐盟暫定標準的200倍左右。由于浙江華海藥業的纈沙坦原料藥銷往北美、南美、歐洲等市場，供給各國生產纈沙坦藥物。我國國家藥監局新聞發言人介紹，華海藥業在檢出該雜質后，暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發貨，并啟動了召回措施。
此事引起了國際社會的廣泛關注，僅美國食品藥品監督管理局（FDA）就連續發布10余條召回更新情況說明，緊急召回一些含有纈沙坦的高血壓處方藥物，并明確表示含NDMA雜質的纈沙坦均來自中國浙江華海藥業。FDA估計，如果8000人連續四年每天從召回的批次中服用最高劑量的纈沙坦（320毫克），那么在這8000人的一生中可能會有一例癌癥病例。根據美國有線電視新聞（CNN）7月6日報道，首批召回的纈沙坦涉及2300個批次、20余個國家。按照歐洲藥品管理局（EMA）的說法，EMA對于NDMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算），雖然華海藥業生產的纈沙坦原料藥NDMA含量低微，但如果患者從2012年起就服用，那么會導致何種健康風險目前還無法估量。
對此，德國、西班牙、加拿大等國家紛紛對含中國浙江華海藥業原料藥的纈沙坦藥品進行召回。西班牙衛生部門于7月份下令，從市場上緊急撤出100多種纈沙坦藥物。僅在德國，德國衛生部估計，約有90萬名患者會受到這些藥物的影響。根據德國聯邦衛生部數據，2017年一年中，德國各醫療機構通過處方開出含有纈沙坦藥物高達900萬盒，其中有40%的纈沙坦被浙江華海藥業召回。據健康時報記者了解，美國、西班牙、德國的當地醫院已經停開相關藥物處方。
疑存生產安全缺陷，華海藥業面臨全球嚴查
召回風波已經持續了4個月，華海藥業依然面臨著各國衛生監管部門的嚴格審查。進口禁令、加強監管、繼續審查等措施不斷出臺，歐美市場甚至禁售了部分產品。10月29日下午，健康時報記者以患者家屬的身份致電華海藥業，一位專門負責高血壓藥物的工作人員告訴記者，對于華海藥業中所含的雜質，是公司主動披露的，涉事產品均為銷往國外的原料藥。
美國食藥監局（FDA）藥物評估和研究中心主任珍妮特·伍德考克博士發表文章稱：“通過對在美國銷售的含纈沙坦的藥物仔細評估，發現其并不符合安全標準！”纈沙坦雜質事件發生后，美國FDA于2018年7月23日～8月3日對浙江華海藥業川南生產基地進行GMP現場檢查，并現場出具了缺陷項（483）報告。9月13日，美國FDA公布關于纈沙坦產品持續調查的最新信息，稱召回的產品中發現了另一種雜質亞硝基二乙胺（NDEA）。
NDEA和NDMA均屬于亞硝胺類，是動物實驗證據充分、人體可能致癌但證據有限的2A類致癌物。美國FDA局長Scott Gottlieb在FDA公告中指出，將繼續研究纈沙坦產品中出現雜質的根本原因，還將采取措施確保對制造工藝的嚴格監督，以減少雜質被引入其他產品的可能性。10月10日美國FDA將禁止中國浙江華海藥業川南生產基地生產的原料藥及原料藥生產的制劑產品進入美國市場。而此前9月28日，美國FDA發布通告稱，為保護每位患者，將對中國浙江華海藥業置于進口警戒狀態。
歐盟、加拿大食藥監管部門也公布了類似的信息。10月2日，加拿大衛生部發布公告稱，位于中國臨海的浙江華海藥業公司川南生產基地不符合活性藥物成分良好生產規范的要求，加拿大衛生部決定對浙江華海制藥的信息進行審查。加拿大衛生部指出，“迄今為止，華海藥業是唯一在纈沙坦活性藥物成分中被發現NDMA、NDEA超出限值的企業”。除了醫學必需品企業，不能再從華海藥業進口含有活性藥物成分的藥物。如果需要進口華海藥業藥品，需要附加驗證安全性測試。“在NDMA的相關檢查中，9個主要項目和8個其他項目有問題，NDMA污染重大缺陷”。歐洲EMA的一份對于華海藥業纈沙坦原料藥不合規的公告，讓華海藥業面臨著又一最新打擊。
據《每日郵報》10月15日報道，歐洲有關部門正在將浙江華海藥業置于更高的監管之下。歐盟后續將進一步加強華海藥業的監管，對華海藥業進入歐洲市場的產品要求進行全面的檢查。德國患者保護基金會指出：“此次涉及到的醫藥產品安全規模前所未有，應該給患者用藥安全提供保障！”德國藥劑師協會已將生產降壓藥時使用華海藥業原料的藥企名單公布在網站上。
各國衛生部門建議：停用含華海藥業纈沙坦原料藥的藥品
對于像韋恩這樣的高血壓患者來說，他們面臨著兩難的境地。一方面，高血壓患者不能隨意停藥；另一方面，他們又擔心所服用的藥物存在毒性。那么，纈沙坦藥物到底還能不能用呢？上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科副主任石浩強表示，不斷有高血壓患者前來詢問服用纈沙坦類制劑是否安全。他撰文指出，對于服用過含有NDMA雜質藥物的患者，究竟是否會造成健康損害，還有待于進一步的觀察和研究。
石浩強提醒高血壓患者，并非所有的纈沙坦類制劑都不可使用，目前國內僅采用華海藥業原料藥的纈沙坦類藥物被停止使用。對于不在召回之列的纈沙坦，患者依然可繼續服用。FDA也提醒，有來自召回藥物的批次，需要及時隔離該產品，不要再提供給病人。
目前在國內，涉及使用華海藥業纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產企業，已停止使用華海藥業纈沙坦原料藥，并按規定召回相關藥品。其中，湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦膠囊（國藥準字H20103521）尚未出廠，其他5家生產企業的上市產品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊（國藥準字H20080097）、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20050508）、哈爾濱三聯藥業股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20061058）、江蘇萬高藥業股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片（國藥準字H20090262）、山東益健藥業有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20090319）。上述生產企業已停止使用華海藥業纈沙坦原料藥，按規定召回相關藥品。
我國國家藥監局新聞發言人提醒，正在服用纈沙坦藥品非華海藥業原料生產的纈沙坦的患者不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥一定要在醫生的指導下進行，可以聯系醫生更換其他不涉及召回的含纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。與此同時，對于含纈沙坦產品的任何不良反應要及時上報。而對于企業，應開發和使用適當的方法來檢測雜質，以確保患者的安全。
8月20日，國家藥典委《關于纈沙坦國家標準修訂稿》增訂纈沙坦生產要求：必須對生產工藝進行評估以確定形成NDMA的可能性。必要時，需對生產工藝進行驗證以說明在成品中NDMA的含量符合規定，限度不得過千萬分之三。國家衛生健康委員會也發布了《關于配合召回和停止使用含華海藥業纈沙坦原料藥藥品的通知》，指出各級各類醫療機構，要配合做好涉及的含華海藥業纈沙坦原料藥藥品召回工作，停止使用含華海藥業纈沙坦原料藥的藥品。
由于高血壓病患不可中斷治療，西班牙衛生部建議，醫生和藥劑師不管在任何情況下都不可倡導患者單方面停止用藥。如果有患者恰好正在使用上述列表中提及的藥物，西班牙衛生部強調，最重要的是盡快尋求醫生或藥劑師的建議，找到安全有效的含有纈沙坦成分的替換藥物。
銷售額削減超1.6億，華海藥業業績或遭遇重創
纈沙坦一直是華海藥業的重磅產品，然而這場持續了近4個月的風波，對華海藥業而言無疑是一記沉重的打擊。盡管華海藥業接連發出了多則公告，但仍未能挽回局面。10月29日，華海藥業專門負責高血壓藥物的工作人員對健康時報記者稱，目前該企業的纈沙坦藥品在中國尚未上市，國內藥品不受影響。然而，華海藥業股價卻一度跌停。
這一說法在華海藥業發布的2018年中報中也得到了證實。中報指出，纈沙坦事件拖累了當期業績。華海藥業2018年中報顯示，預估了產品召回數量及所涉及到的運費、服務、倉儲等費用及產品跌價影響，預計減少公司本期銷售額16986.93萬元，減少凈利潤10582.26萬元。而在此之前，華海藥業原料藥的業績十分可觀。華海藥業2017年度年報顯示，僅2017年，華海藥業中的沙坦類原料藥實現營業收入9.39億元，纈沙坦原料藥作為其中之一銷售額超3.3億。其中海外市場占據了相當的份額。華海藥業發布回應公告顯示，2017年度及2018年1至8月份，公司川南生產基地生產的原料藥及使用川南生產基地生產的原料藥制成的制劑與銷往歐盟的纈沙坦原料藥合計銷售金額占公司總銷售額的比例高達11.24%和13.04%。
基于該雜質在浙江華海藥業所生產的活性成分中檢出的平均水平（百萬分之六十）做出的估計，歐洲藥品管理局（EMA）估計以每天最高劑量（320mg）連續7年服用受影響的藥品，則每5000名患者中可能會增加一例癌癥案例。華海藥業專門負責高血壓藥物的工作人員指出，華海藥業已對存在的缺陷提供了相應的整改和預防計劃，并已經開始整改行動。
除了業績受損外，華海藥業還因此陷入了法律糾紛之中。一名美國消費者在接受《洛杉磯時報》采訪時認為：“華海藥業纈沙坦原料藥的未知雜質中被發現含量極微的基因毒性雜質（NDMA），存在欺詐性隱瞞、違反合約、疏忽、不當得利等行為”，并已向美國法院提起訴訟。目前，華海藥業及下屬3家美國子公司共有5起訴訟均處于應訴階段，訴請金額高達2000萬美元，等待著法律的宣判。
